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Platelet Activation --- Platelet Activation --- drug effects. --- immunology.

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Platelet transfusion --- Thrombocytopenia

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Platelet activating factor.

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Antiplatelet agents (APAs) are a family of compounds aiming at inhibiting platelet agregation and avoiding thromboembolic events in at-risk patients. There are four classes of APAs, the mechanism of action of which are discussed in this work:(a) Inhibitor of platelet cyclo-oxygénase (COX-1) ; (b) Inhibitor of fibrinogen GPllb/Illa platelet receptor ; (c) Inhibitor of the ADP pathway; (d) Dipyridamole. These treatments, to be completely effective, depend of the patients' genetic polymorphism. Indeed, some patients are affected by allelic mutations impacting on the metabolism of some medicines, and leading to either decreases in their efficacy or increases in bleeding risks. In that context, a new type of analysis has appeared, namely pharmacogenotyping. This technique enables genetic profiling of the patient to determine if her/his response to treatment is decreased or increased, e.g. due to variations in metabolism into active principles. Once the patient's genetic profile established, this patient can benefit from personalized therapy. This work starts from the bases of platelet aggregation and APA’s mode of action to address genotyping and its contribution to medical practice on the basis of current knowledge. The various limits of and oppositions to pharmacogenetics its more common usage are also approached. Les antiagrégants plaquettaires (AAP) sont une famille de composés qui ont pour but d'inhiber l'agrégation des plaquettes et d'éviter des événements thromboemboliques chez des patients à risque. Il existe quatre classes d'AAP dont le mode d'action est abordé dans ce travail : (a) Inhibiteur de la cyclo-oxygénase plaquettaire (COX-1); (b) Inhibiteur du récepteur plaquettaire GPilb/Illa au fibrinogène; (c) Inhibiteur de la voie de l'ADP; (d) Dipyridamole. Ces traitements, pour pouvoir être pleinement efficaces, sont dépendants du polymorphisme génétique des patients. En effet, certains patients présentent des mutations alléliques qui impactent le métabolisme de certains médicaments et diminuent leur efficacité, ou à l'inverse augmentent leur risque de saignements. C'est dans ce contexte qu'un nouveau type d'analyse a vu le jour : le pharmaco génotypage. Cette technique permet d'évaluer le profil génétique du patient afin de déterminer si sa réponse au médicament est augmentée ou diminuée, notamment suite à des variations du métabolisme en principes actifs. Une fois le profil génétique du patient établi, ce dernier pourra bénéficier d'un traitement personnalisé. Ce travail part des bases de l'agrégation plaquettaire et du mode d'action des AAP pour se diriger vers le génotypage afin de mettre en lumière l'apport de cette technique dans la pratique médicale sur base des connaissances actuelles. Y sont aussi abordées les différentes limites et oppositions auxquelles la pharmacogénétique fait actuellement face avant une utilisation plus courante.

Pharmacogenetics --- Platelet Aggregation Inhibitors

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Background : The association of clopidogrel and acetylsalicylic acid is cornerstone of antiplatelet treatment but it’s well known that clopidogrel resistance occurs in some population. Different factors participate in the heterogeneity of clopidogrel response. In this work I will focus on the genetic aspect. Discussion: CYP2C19 gene is significantly associated to clopidogrel high on-treatment reactivity. Wild-type allele has normal activity, others have loof function activity but one of its has gain of function allele (*17, increase risk of severe bleefing).*2 allele is associated to poor clinical outcome in particular for percutaneous stent thrombosis. ABCB1 is not significantly associated with high on treatment reactivity but more studies are still necessary. P2Y12 receptor and the other cytochromes involved in clopidogrel activation are not associated with poor clinical outcome. Conclusion: According to the Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium it is important to genotype patients to evaluate the associate risk of the phenotype. For the poor metaboliser of CYP2C19 it’s recommended to take an alternative treatment like prasugrel if this one is not counter-indicated because of the associated risks Contexte : Le clopidogrel est avec l’acide acétylsalicylique un pilier du traitement antithrombotique mais il est connu pour avoir une “résistance” chez certains patients. En effet, la réponse au clopidogrel n’est pas homogène, différents facteurs participent à la résistance, celui qui est développé dans ce travail est l’aspect génétique. Discussion : Un gène est significativement associé à la résistance au clopidogrel, c’est le CYP2C19. Pour ce gène l’allèle wild-type fonctionne normalement, par contre les autres allèles ont une perte de fonction sauf un possédant un gain de fonction (*17, risque d’hémorragie accru). L’allèle *2 est associé à une diminution de l’activité thérapeutique du clopidogrel en particulier lors d’angioplastie percutanée avec pose d’un stent. ABCB1 n’est quant à lui pas significativement impliqué dans la baisse de l’effet mais des études supplémentaires sont nécessaires. Le récepteur P2Y12 et les autres cytochromes impliqués dans l’activation du clopidogrel ne sont pas significativement associés à une diminution de l’effet du traitement. Conclusion : Selon le Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium il est pertinent de génotyper les patients ne connaissant pas leur génotype pour évaluer le risque associé à leur phénotype. Pour les métaboliseurs lents du CYP2C19 il est recommandé de trouver une alternative au traitement comme par exemple passer au prasugrel s’il n’y pas de contre-indications de celui-ci

clopidogrel --- Platelet Aggregation inhibitors